취약 X증후군(Fragile X synd r ome)관련 질후와은묘은, 유약 엑스 증후군(FRAXA Syndrome)유약 X증후군(fra(X)syndrome)마틴과 버웰 벨 증후군(Martin-Bell syndrome)의 영향의 부위 체내:뇌, 생식기, 식도, 신장, 심장 체외:골격, 귀, 근육, 눈, 입, 척추, 코, 피부 증상, 긴 얼굴, 높은 구개 궁(high-arched palate), 지능 저하, 크고 뚜렷한 귀, 큰 고환, 튀어 나온 턱, 행동 장애원 인삼 핵산 반복 질환, FMR1유전자 상단에 위치한 삼헥상 CGG반복 횟수의 비정상적인 증폭 진단 FMR1유전자 검사 치료 의학 전문가로 구성된 팀의 협력적 치료, 대증 요법, 수술, 유전 상담의 쵸은토우크리에코도우 V245의료비 지우오은지원
개요
취약 X증후군(Fragile X syndrome)는 희귀 유전 질환에 원인이 밝혀진 유전성 지능 지체의 가장 많은 원인 질환으로 1969년 Lubs이 X염색체로 취약 부위를 처음 관찰한 이래, 명명됐다. 1943년 Martin과 Bell이 X-관련 열성 유전 방식으로 유전되는 정신 지연의 큰 가계를 보고한 이후 Martin-Bell증후군이라고도 불린다. 1977년 Sutherland가 특수한 염색체 검사에서 X염색 분장엔 끝에 정확히 Xq27-q28부위가 떨어져서 보임을 밝히면서 약한 X증후군이 X-관련 열성 유전 방식으로 유전되는 것을 확인했다. 그러나 전형적 유전 방식을 수반하지 않고, 무증상의 남자(Normal Transmitting Male;NTM)을 통해서 보인 자들의 딸을 거쳐서 대를 거듭할수록, 임상 증상이 심해지고 명확한 양상을 보이고 있다.발생 빈도는 민족에 따른 큰 차이가 없으며, 미국에서는 남자 4,000명당 한명, 여자 8,000명당 한명꼴의 빈도를 보이고 있다. 보인 저는 남자가 1/1,000)여성이 1/250의 빈도를 보였다고 알려졌다. 2013년, 김 등은 한국에서 보인 자의 빈도는 1/781과 보고했다. 지능 저하, 남성의 약 30%, 여성의 약 10%에서 이 증후군이 발견된다. 정신의 지연 및 발달 장애와 함께, 자폐적 행동 양식 또는 과도한 행동 등을 보이고 소아 정신과 의사에게 진찰을 받는 경우가 많다. 국외의 다른 보고서에 따르면 자폐증 남자의 5%~15%, 정신 지체 아이의 6.3%~13.6%로 세포 유전학적 검사에 기초하여 취약 X증후군을 진단할 수 있다는 것.
증상
◆ 특징적 임상 증상:남자에서는 행동 장애, 지능 저하, 큰 고환, 긴 얼굴, 튀어 나온 턱, 높은 구개 궁(high-arched palate), 크고 뚜렷한 귀 등의 특징적인 얼굴을 보이지만, 약한 X증후군을 가진 여성들은 대부분 여러가지 지능 저하만 보인다.◆ 성장:출생 체중은 정상 또는 정상 이상으로 머리는 큰 경향을 보인다. 유아기에 근육 긴장 저하증과 가벼운 운동 지연이 다소 흔하다. 10개월까지 앉지 못하고 보통 20개월 정도 걷고 말한다. 유아기에 위식도 역류에 의한 구역 증상으로 인해 수유 어려움이 있으나 나이가 들면서 호전된다. 사춘기는 정상적으로 시작되지만 사춘기에 볼 수 있는 급성장이 없고 최종 키는 대체로 작다.◆ 중추신경계:평균지능(IQ)은 남성의 경우 약 41, 여성의 경우 70~84에서 20%의 환자에서 발작을 보이고 70%~80%에서 뇌파 이상을 보인다. 뇌 MRI에서 작은 대뇌피질, 꼬리핵 크기 증가 소견 등이 관찰된다.◆ 행동장애: 벅스 등이 2000년 분자유전적으로 취약X증후군으로 진단된 남아를 대상으로 인지능력과 행동에 대해 연구해 취약X증후군으로 정신질환을 동반할 위험도가 높은 것으로 확인됐다. 흔히 동반되는 질환은 주의력 중복 과다활동장애(attention deficithyperactivity disorder: ADHD), 적대적 반항장애, 요증, 유분증이다. 이외에도 강박증, 공격성, 불안, 자폐증 양상 등이 나타날 수 있다. 분노발작(tempertantrum)과 과잉행동은 두 살에 두드러지기 시작한다. 이러한 행동 특성은 환아가 성장함에 따라 향상될 수 있다. 환자의 외모는 지극히 정상으로 보이기 때문에 소아기의 이런 행동장애가 진단의 중요한 열쇠다.◆ 행동이다 : 돌발적이고 잠시도 앉아 있을 수 없는 행동과잉(남아 70%~80%, 여아 30%~50%) – 충동성 : 인내심이 없고 항상 생각보다 행동이 선행된다 – 부주의와 태만 : 심각한 집중력의 문제 일정 시간 동안 하나의 게임이나 문제를 지속적으로 풀지 못한다.- 불안 : 한 자리에 일정 시간 앉아 있지 못하고 항상 앉아서 일어나는 등의 불안한 행동 특성을 보인다.- 자폐증 유사행동: 손 흔든다/ 손 깨물기/ 눈 접촉 잘 안한다/ 부끄러움◆ 눈 이상(25%~56%): 원시/ 난시/ 사시/ 눈 떨림(안진)/ 안검하수◆ 치과적 문제: 교합장애(malocclusion)◆ 귀와 청력: 큰 귀 모양은 이 증후군의 가장 흔한 증상이나 환자의 20~25%로 보이지 않는다. 반복성 중이염이 환자의 60%~80%에서 생후 1세 무렵에 나타나기 시작해 영구적인 전도성 난청을 불러오기도 한다. 환자의 2~3%에서 반복적인 부비강염을 보이지만 보통 5~6세가 되면 호전된다.◆ 심질환: 가장 흔한 심질환은 승모판탈출증(mitral valve prolapse)으로 소아기에는 잘 발견되지 않지만 성인의 50%에서 발견된다. 그 외 고혈압도 나타날 수 있으며 경도의 대동맥 근부 확장이 보고되고 있으나 진행성은 아니다.◆ 비뇨생식기계: 요증과 소변이 새는 지연이 흔하다. 환아의 80%~90%는 고환이 9세 무렵 현저하게 커지기 시작하고 사춘기에 그 크기가 지속적으로 증가하며 14세까지는 고환의 평균 용적이 50cc에 달하는 거대 고환(macro-orchidism)을 보인다. 탈장도 환자의 15%에서 관찰된다. 요로 감염, 신고 혈압도 발생할 수 있다.◆ 정형외과적 문제: 관절의 과신전성(hyperextensibility)이 특징인데 손가락 관절 과신전성은 소아의 70% 이상과 성인의 30%에서 볼 수 있고 편평발(pesplanus)은 소아의 80%, 성인의 60%에서 관찰되며 관절 탈구가 3% 정도로 나타난다. 곤봉발(clubfoot)이 환자의 1~2%에서 볼 수 있다. 척추측만증은 20% 이하로 비교적 일반적이지만 특별한 처치가 필요한 경우는 드물다.
여성은 부모로부터 X염색체를 각각 하나씩 받았고 X염색체가 2개다. 만약 X염색체 하나가 취약하더라도 나머지 정상 X염색체가 취약 부분을 상쇄할 수 있기 때문에 여성에서 취약 X증후군이 발생하면 남성에 비해 증상이 심하지 않고 외모도 뚜렷하지 않다. 여성 환자의 절반 정도는 증상이 없고 나머지 절반은 학습장애, 행동장애 혹은 지능장애가 나타나는 정도다.남성은 어머니로부터 X염색체를 받고 아버지로부터 Y염색체를 받는다. 엄마의 취약한 X염색체가 유전되면 X염색체를 상쇄해주는 유전정보가 Y염색체에는 없기 때문에 여성에 비해 증상이 심하고 외모도 뚜렷하게 나타난다.
원인
1991년 Verkerk 등과 Yu 등 2개 그룹에서 취약 X 증후군의 유전자 FMR1(fragile Xmental retardation 1)을 발견했다. FMR1 유전자는 X염색체 긴팔의 27.3부위(Xq27.3)에 위치한다. 이어 같은 해 Fu 등이 FMR1 유전자 상부에 위치한 삼핵산 CGG라는 DNA 염기서열 반복 횟수가 비정상적으로 증폭됨으로써 이 질환이 초래됨을 보고했다(삼핵산 반복질환). 정상인은 반복횟수가 6~50회 정도로 정규분포를 이루는 반면, 보인자는 불완전돌연변이(선변이: premutation)로 대체로 임상증상이 없는 여성의 경우 55~200회로 삼핵산반복서열이 약간 증가하고 임상증상이 있는 완전돌연변이(완전변이: fullmutation)의 경우 삼핵산반복서열이 230회 이상이다. 일반적으로 200~2,000회 이상 삼핵산이 증가하면 임상적으로 지능 저하를 동반하는 전형적인 취약 X 증후군이 초래된다.
진단
◆FMR1 유전자 검사 환자의 혈액에서 DNA를 추출해 Xq27.3 부위 DNA의 삼핵산 반복 배열이 증가(trinuleotider epeatexpansion)하고 있는 분절을 증명한다. 취약 X 증후군의 유전자 검사를 위한 적응증은 다음과 같다.- 원인불명의 지능저하, 발달지연, 학습장애를 가진 남녀-자폐증과 유사한 증상을 가진 남녀-진단되지 않은 지능장애 또는 약한 X증후군 가족력이 있는 개인-과거 염색체 검사에서 정상이었는지 결론을 내릴 수 없게 된 경우-보인자인 산모의 태아 등 ◆산전진단-유전성 정신지연 가족력이 있는 가족구성원에서 말초혈액 유전자 검사를 시행해 보였는지 확인한다. 보인자의 경우 수정란, 융모막, 양막세포에서 착상 전 또는 산전 유전자 검사를 실시해 수정란 또는 태아가 이환했는지를 정확하게 진단할 수 있다.
치료
취약 X 증후군의 원인이 되는 여분의 CGG 염기 반복을 교정하거나 제거할 수 있는 근본적인 방법은 현재까지 없다. 발생할 수 있는 개별 증상에 대한 예방과 치료가 필요하며 이를 위해 의학전문가로 구성된 팀(유전학전문의, 소아청소년과 전문의, 심장전문의, 안과전문의, 신경계통전문의, 정형외과전문의, 정신과전문의, 재활의학전문의, 이비인후과전문의 등)의 협조가 필요하다. 환아는 정상적인 수명을 누릴 수 있지만 지능 저하로 삶의 질이 떨어진다. 하지만 교육을 통해 어느 정도 극복할 수 있다는 점에서 조기 중재가 매우 중요하다. 생후 1년까지 최소 3회 이상 정기 검진이 필요한데 이 시기에 안과적 검진으로 사시 여부를 검진하고 임상 증상이 없더라도 4세 전에 검사를 해야 한다. 이비인후과적 진료에서는 중이염이나 청력장애 여부를 검진한다. 심잡음이 들리면 심초코 검사를 하고 승모판 부전증이 있는지 검사한다. 증상이 심하거나 승모판 역류를 동반할 경우 예방적 항생제를 수술이나 치과 시술 전에 투약해야 한다. 성장과 발달의 정기적인 점검이 필요한데 특히 행동장애 여부를 면밀히 조사해야 한다. 1세 이후에는 1~5세 사이, 5~13세 사이, 13~21세 사이에 각각 1회 이상 정기검진이 이뤄져야 한다. 의학적 합병증을 동반할 경우 적절한 약물과 외과적 치료를 하고 행동수정요법 등 특수한 교육이 요구된다.- 주의력 부족과 다활동
취약 X증후군(Fragile X synd r ome)관련 질후와은묘은, 유약 엑스 증후군(FRAXA Syndrome)유약 X증후군(fra(X)syndrome)마틴과 버웰 벨 증후군(Martin-Bell syndrome)의 영향의 부위 체내:뇌, 생식기, 식도, 신장, 심장 체외:골격, 귀, 근육, 눈, 입, 척추, 코, 피부 증상, 긴 얼굴, 높은 구개 궁(high-arched palate), 지능 저하, 크고 뚜렷한 귀, 큰 고환, 튀어 나온 턱, 행동 장애원 인삼 핵산 반복 질환, FMR1유전자 상단에 위치한 삼헥상 CGG반복 횟수의 비정상적인 증폭 진단 FMR1유전자 검사 치료 의학 전문가로 구성된 팀의 협력적 치료, 대증 요법, 수술, 유전 상담의 쵸은토우크리에코도우 V245의료비 지우오은지원
개요
취약 X증후군(Fragile X syndrome)는 희귀 유전 질환에 원인이 밝혀진 유전성 지능 지체의 가장 많은 원인 질환으로 1969년 Lubs이 X염색체로 취약 부위를 처음 관찰한 이래, 명명됐다. 1943년 Martin과 Bell이 X-관련 열성 유전 방식으로 유전되는 정신 지연의 큰 가계를 보고한 이후 Martin-Bell증후군이라고도 불린다. 1977년 Sutherland가 특수한 염색체 검사에서 X염색 분장엔 끝에 정확히 Xq27-q28부위가 떨어져서 보임을 밝히면서 약한 X증후군이 X-관련 열성 유전 방식으로 유전되는 것을 확인했다. 그러나 전형적 유전 방식을 수반하지 않고, 무증상의 남자(Normal Transmitting Male;NTM)을 통해서 보인 자들의 딸을 거쳐서 대를 거듭할수록, 임상 증상이 심해지고 명확한 양상을 보이고 있다.발생 빈도는 민족에 따른 큰 차이가 없으며, 미국에서는 남자 4,000명당 한명, 여자 8,000명당 한명꼴의 빈도를 보이고 있다. 보인 저는 남자가 1/1,000)여성이 1/250의 빈도를 보였다고 알려졌다. 2013년, 김 등은 한국에서 보인 자의 빈도는 1/781과 보고했다. 지능 저하, 남성의 약 30%, 여성의 약 10%에서 이 증후군이 발견된다. 정신의 지연 및 발달 장애와 함께, 자폐적 행동 양식 또는 과도한 행동 등을 보이고 소아 정신과 의사에게 진찰을 받는 경우가 많다. 국외의 다른 보고서에 따르면 자폐증 남자의 5%~15%, 정신 지체 아이의 6.3%~13.6%로 세포 유전학적 검사에 기초하여 취약 X증후군을 진단할 수 있다는 것.
증상
◆ 특징적 임상 증상:남자에서는 행동 장애, 지능 저하, 큰 고환, 긴 얼굴, 튀어 나온 턱, 높은 구개 궁(high-arched palate), 크고 뚜렷한 귀 등의 특징적인 얼굴을 보이지만, 약한 X증후군을 가진 여성들은 대부분 여러가지 지능 저하만 보인다.◆ 성장:출생 체중은 정상 또는 정상 이상으로 머리는 큰 경향을 보인다. 유아기에 근육 긴장 저하증과 가벼운 운동 지연이 다소 흔하다. 10개월까지 앉지 못하고 보통 20개월 정도 걷고 말한다. 유아기에 위식도 역류에 의한 구역 증상으로 인해 수유 어려움이 있으나 나이가 들면서 호전된다. 사춘기는 정상적으로 시작되지만 사춘기에 볼 수 있는 급성장이 없고 최종 키는 대체로 작다.◆ 중추신경계:평균지능(IQ)은 남성의 경우 약 41, 여성의 경우 70~84에서 20%의 환자에서 발작을 보이고 70%~80%에서 뇌파 이상을 보인다. 뇌 MRI에서 작은 대뇌피질, 꼬리핵 크기 증가 소견 등이 관찰된다.◆ 행동장애: 벅스 등이 2000년 분자유전적으로 취약X증후군으로 진단된 남아를 대상으로 인지능력과 행동에 대해 연구해 취약X증후군으로 정신질환을 동반할 위험도가 높은 것으로 확인됐다. 흔히 동반되는 질환은 주의력 중복 과다활동장애(attention deficithyperactivity disorder: ADHD), 적대적 반항장애, 요증, 유분증이다. 이외에도 강박증, 공격성, 불안, 자폐증 양상 등이 나타날 수 있다. 분노발작(tempertantrum)과 과잉행동은 두 살에 두드러지기 시작한다. 이러한 행동 특성은 환아가 성장함에 따라 향상될 수 있다. 환자의 외모는 지극히 정상으로 보이기 때문에 소아기의 이런 행동장애가 진단의 중요한 열쇠다.◆ 행동이다 : 돌발적이고 잠시도 앉아 있을 수 없는 행동과잉(남아 70%~80%, 여아 30%~50%) – 충동성 : 인내심이 없고 항상 생각보다 행동이 선행된다 – 부주의와 태만 : 심각한 집중력의 문제 일정 시간 동안 하나의 게임이나 문제를 지속적으로 풀지 못한다.- 불안 : 한 자리에 일정 시간 앉아 있지 못하고 항상 앉아서 일어나는 등의 불안한 행동 특성을 보인다.- 자폐증 유사행동: 손 흔든다/ 손 깨물기/ 눈 접촉 잘 안한다/ 부끄러움◆ 눈 이상(25%~56%): 원시/ 난시/ 사시/ 눈 떨림(안진)/ 안검하수◆ 치과적 문제: 교합장애(malocclusion)◆ 귀와 청력: 큰 귀 모양은 이 증후군의 가장 흔한 증상이나 환자의 20~25%로 보이지 않는다. 반복성 중이염이 환자의 60%~80%에서 생후 1세 무렵에 나타나기 시작해 영구적인 전도성 난청을 불러오기도 한다. 환자의 2~3%에서 반복적인 부비강염을 보이지만 보통 5~6세가 되면 호전된다.◆ 심질환: 가장 흔한 심질환은 승모판탈출증(mitral valve prolapse)으로 소아기에는 잘 발견되지 않지만 성인의 50%에서 발견된다. 그 외 고혈압도 나타날 수 있으며 경도의 대동맥 근부 확장이 보고되고 있으나 진행성은 아니다.◆ 비뇨생식기계: 요증과 소변이 새는 지연이 흔하다. 환아의 80%~90%는 고환이 9세 무렵 현저하게 커지기 시작하고 사춘기에 그 크기가 지속적으로 증가하며 14세까지는 고환의 평균 용적이 50cc에 달하는 거대 고환(macro-orchidism)을 보인다. 탈장도 환자의 15%에서 관찰된다. 요로 감염, 신고 혈압도 발생할 수 있다.◆ 정형외과적 문제: 관절의 과신전성(hyperextensibility)이 특징인데 손가락 관절 과신전성은 소아의 70% 이상과 성인의 30%에서 볼 수 있고 편평발(pesplanus)은 소아의 80%, 성인의 60%에서 관찰되며 관절 탈구가 3% 정도로 나타난다. 곤봉발(clubfoot)이 환자의 1~2%에서 볼 수 있다. 척추측만증은 20% 이하로 비교적 일반적이지만 특별한 처치가 필요한 경우는 드물다.
여성은 부모로부터 X염색체를 각각 하나씩 받았고 X염색체가 2개다. 만약 X염색체 하나가 취약하더라도 나머지 정상 X염색체가 취약 부분을 상쇄할 수 있기 때문에 여성에서 취약 X증후군이 발생하면 남성에 비해 증상이 심하지 않고 외모도 뚜렷하지 않다. 여성 환자의 절반 정도는 증상이 없고 나머지 절반은 학습장애, 행동장애 혹은 지능장애가 나타나는 정도다.남성은 어머니로부터 X염색체를 받고 아버지로부터 Y염색체를 받는다. 엄마의 취약한 X염색체가 유전되면 X염색체를 상쇄해주는 유전정보가 Y염색체에는 없기 때문에 여성에 비해 증상이 심하고 외모도 뚜렷하게 나타난다.
원인
1991년 Verkerk 등과 Yu 등 2개 그룹에서 취약 X 증후군의 유전자 FMR1(fragile Xmental retardation 1)을 발견했다. FMR1 유전자는 X염색체 긴팔의 27.3부위(Xq27.3)에 위치한다. 이어 같은 해 Fu 등이 FMR1 유전자 상부에 위치한 삼핵산 CGG라는 DNA 염기서열 반복 횟수가 비정상적으로 증폭됨으로써 이 질환이 초래됨을 보고했다(삼핵산 반복질환). 정상인은 반복횟수가 6~50회 정도로 정규분포를 이루는 반면, 보인자는 불완전돌연변이(선변이: premutation)로 대체로 임상증상이 없는 여성의 경우 55~200회로 삼핵산반복서열이 약간 증가하고 임상증상이 있는 완전돌연변이(완전변이: fullmutation)의 경우 삼핵산반복서열이 230회 이상이다. 일반적으로 200~2,000회 이상 삼핵산이 증가하면 임상적으로 지능 저하를 동반하는 전형적인 취약 X 증후군이 초래된다.
진단
◆FMR1 유전자 검사 환자의 혈액에서 DNA를 추출해 Xq27.3 부위 DNA의 삼핵산 반복 배열이 증가(trinuleotider epeatexpansion)하고 있는 분절을 증명한다. 취약 X 증후군의 유전자 검사를 위한 적응증은 다음과 같다.- 원인불명의 지능저하, 발달지연, 학습장애를 가진 남녀-자폐증과 유사한 증상을 가진 남녀-진단되지 않은 지능장애 또는 약한 X증후군 가족력이 있는 개인-과거 염색체 검사에서 정상이었는지 결론을 내릴 수 없게 된 경우-보인자인 산모의 태아 등 ◆산전진단-유전성 정신지연 가족력이 있는 가족구성원에서 말초혈액 유전자 검사를 시행해 보였는지 확인한다. 보인자의 경우 수정란, 융모막, 양막세포에서 착상 전 또는 산전 유전자 검사를 실시해 수정란 또는 태아가 이환했는지를 정확하게 진단할 수 있다.
치료
취약 X 증후군의 원인이 되는 여분의 CGG 염기 반복을 교정하거나 제거할 수 있는 근본적인 방법은 현재까지 없다. 발생할 수 있는 개별 증상에 대한 예방과 치료가 필요하며 이를 위해 의학전문가로 구성된 팀(유전학전문의, 소아청소년과 전문의, 심장전문의, 안과전문의, 신경계통전문의, 정형외과전문의, 정신과전문의, 재활의학전문의, 이비인후과전문의 등)의 협조가 필요하다. 환아는 정상적인 수명을 누릴 수 있지만 지능 저하로 삶의 질이 떨어진다. 하지만 교육을 통해 어느 정도 극복할 수 있다는 점에서 조기 중재가 매우 중요하다. 생후 1년까지 최소 3회 이상 정기 검진이 필요한데 이 시기에 안과적 검진으로 사시 여부를 검진하고 임상 증상이 없더라도 4세 전에 검사를 해야 한다. 이비인후과적 진료에서는 중이염이나 청력장애 여부를 검진한다. 심잡음이 들리면 심초코 검사를 하고 승모판 부전증이 있는지 검사한다. 증상이 심하거나 승모판 역류를 동반할 경우 예방적 항생제를 수술이나 치과 시술 전에 투약해야 한다. 성장과 발달의 정기적인 점검이 필요한데 특히 행동장애 여부를 면밀히 조사해야 한다. 1세 이후에는 1~5세 사이, 5~13세 사이, 13~21세 사이에 각각 1회 이상 정기검진이 이뤄져야 한다. 의학적 합병증을 동반할 경우 적절한 약물과 외과적 치료를 하고 행동수정요법 등 특수한 교육이 요구된다.- 주의력 부족과 다활동